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New York City im Jahre 1900: In einer Zeit, in der die amerikanische Großstadt nicht zuletzt dank stetiger Einwanderungswellen unaufhörlich wächst, ist zugleich auch die Sterblichkeit in der Bevölkerung aufgrund der Menschenmassen und der Hygiene-Mängel äußerst hoch. Als Antwort darauf kann die Medizin allerdings beachtliche Fortschritte vorweisen. Doch da die neuen Behandlungs- und Operationsmethoden noch kaum in der Praxis erprobt sind, bergen auch sie weiterhin ein großes Risiko. Das müssen auch Dr. John Thackery (Clive Owen) und seine Kollegen vom Knickerbocker-Krankenhaus jeden Tag aufs Neue bei ihrer Arbeit erfahren. Dennoch setzen sie stets alles daran, die Leben ihrer Patienten zu retten. Dass Thackery kokainsüchtig ist und seine Nächte regelmäßig in Opiumhöhlen verbringt, macht den nervenaufreibenden Job jedoch nicht gerade leichter.
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